MEDICINA

Gordana Tomljenović

Iz istorije vakcinacije

Kako su vakcine spasavale svet

U Silicijumskoj dolini obrazovao se nov pristup medicini o kojem smo ranije mogli samo da sanjamo. Pomoću algoritama, veštačke inteligencije i brojnih podataka,kompanije poput „Gugla“, „Majkrosofta“, „Epla“... uveliko govore o mogućnostima lečenja raka, programiranju ćelija, odgajanju veštačkih organa, manipulaciji gena, produženju života. Čovečanstvo je na putu ka jednom tehnologizovanom, podacima pokretanom, digitalnom svetu zdravstva. Šta nam donosi digitalna medicina budućnosti?

Zahvaljujući dugogodišnjoj primeni programa vakcinacije protiv poliomijelitisa (dečje paralize), teške bolesti koja je odnosila na hiljade mladih života, Svetska zdravstvena organizacija saopštila je 25. avgusta da je i afrički kontinent konačno oslobođen od ove pošasti. Budući da u tri prethodne godine nije zabeležen nijedan novi slučaj oboljevanja, ovog leta je zvanično potvrđeno da je poliovirus iskorenjen u svih 47 zemalja na tlu Afrike.
Vest od istorijskog značaja za Crni kontinet samo je poslednja koja je potvrdila - i to usred pandemije nove zarazne bolesti Covid-19 - da je jedno od najvećih civilizacijskih dostignuća, veštačka imunizacija, i dalje od ključnog značaja za život i zdravlje čoveka. Kolektivna vakcinacija je, u poslednja dva veka, globalno stanovništvo oslobodila mnogih teških bolesti, a svet evo i danas, na pragu treće decenije 21. veka, sve nade polaže u naučnike koji upravo razvijaju neke nove, sofisticirane vakcine koje treba da zaustave koronavirus.

Prva iskorenjena bolest

Imunizacija datira vekovima unazad. Prvi pokušaji “pelcovanja” protiv velikih boginja (izazvanih variola virusom) zabeleženi su u 16. veku, u Kini i Indiji, i to putem variolizacije (inokulacije) - udisanja praha sasušenih krasti ljudi obolelih od smrtonosnih boginja. Ta praksa je u 17. veku stigla do Evrope, ali se pokazala kao veoma rizična jer je, u nekim slučajevima, umesto zaštite od bolesti, izazivala nova zaražavanja. Bezbedniji način inokulacije u 18. veku je otkrio engleski lekar Edvard Džener, čiji se eksperimenti danas smatraju pionirskim koracima imunologije i preventivne medicine. Džener je, naime, primetio da su lokalne mlekarice koje su često oboljevale od “kravljih” boginja, tada relativno uobičajene i uglavnom benigne infekcije, pokazivale imunitet i prema velikim boginjama.

Testirajući svoju ideju inokulacije, Džener je 1796. godine upotrebio materijal iz plikova na rukama mlekarice obolele od kravljih boginja, i uneo ga u posekotinu na ruci jednog osmogodišnjeg dečaka. Šest nedelja kasnije dečaka je izložio velikim boginjama, ali se dete nije zarazilo, kao ni sledećih nekoliko puta. Svoju teoriju Džener je potvrdio eksperimentišući na još 23 osobe, a njegova preventivna metoda je, po korišćenom materijalu koji je izvorno poticao od krave (lat. vacca) potom nazvana vakcinacijom. Procenjuje se da je do 1801. godine Dženerovom metodom sa-ruke-na-ruku inokulacije bilo “vakcinisano” više od 100.000 ljudi.
Velike boginje su, inače, prva bolest izazvana virusnom infekcijom, koja je globalno iskorenjena vakcinacijom. Trebalo je, međutim, da od prve, Dženerove inokulacije, prođe više od 200 godina da se bolest, koja je opstajala 3000 godina i pritom desetkovala čovečanstvo - u potpunosti iskoreni primenom svetskog programa vakcinacije. Poslednji poznati slučaj velikih boginja dijagnostikovan je 26. oktobra 1977. godine u Merki, u Somaliji. Svetska zdravstvena organizacija proglasila je velike boginje iskorenjenim 1980. godine.
Za razliku od kravljih boginja koje su omogućile imunizaciju čoveka protiv srodnog a daleko opasnijeg humanog oboljenja, neke zarazne bolesti su fatalne i po životinje i po ljude, te se tokom narednog veka tragalo za novim načinima imunizacije protiv takvih virusnih i bakterijskih infekcija. Nepunih sto godina nakon što je Edvard Džener započeo vakcinaciju, francuski mikrobiolog i hemičar Luj Paster unapredio ju je novom metodom. Dečaku koga je povredio besan pas, Paster je 1885. spasao život injektujući mu tokom 13 dana virus besnila, ali u vrlo oslabljenoj formi. Terapija se pokazala uspešnom, a primenjeni lek Paster je nazvao vakcinom protiv besnila; zahvaljujući Pasteru, termini vakcina i vakcinacija kasnije su postali zajedničko ime za niz preventivnih terapija protiv zaraznih bolesti u kojima se kao agensi koriste oslabljeni živi, ili mrtvi, virusi i bakterije. Vakcine protiv kolere i trbušnog tifusa razvijene su 1896, a razvoj vakcine protiv kuge započet je 1897. godine. Nauka je, tokom 19. veka, shvatila da se imunizacija može postići i primenom mrtvog virusa ili bakterije, kao i primenom oslabljenog patogena: u prvom slučaju, organizam koji je došao u kontakt sa mrtvim virusom prepoznaće ga i pri napadu “uživo”, dok je oslabljeni virus bezopasan, a omogućava organizmu da unapred “uvežba” imunu odbranu od istog virusa u punoj snazi.

100 godina BSG vakcine

Napredak nauke u prvoj polovini 20. veka doveo je do razvoja niza novih vakcina: protiv “velikog” kašlja ili hripavca (1914), protiv tuberkuloze (1921), protiv danas već zaboravljene difterije (1926), tetanusa (1938), gripa (1945), protiv zauški (1948.). Kao i njihov prethodnik i sunarodnik Luj Paster, dvojica Francuza, bakteriolog Alber Kalmet i veterinar Kamij Gerin su na sličan način, uz pomoć oslabljenog bacila tuberkuloze, razvili vakcinu protiv te bolesti - čuvenu BSG (Bacillus Calmett-Guerin), koja je prvi put primenjena pre tačno jednog veka.
Dugotrajnom kultivacijom bakterije Mycobacterium tuberculosis, uzgajajući je tokom niza godina na različitim podlogama kroz čak 230 generacija, francuski istraživači su je dovoljno oslabili da izgubi patogenost a sačuva sposobnost da stvara specifični imunitet. Tako pripremljena vakcina protiv ove veoma zarazne bolesti, poznate čovečanstvu od davnina, prvi put je primenjena 1921. godine, i uspešno je zaštitila novorođenče kome su i majka i baka bile zaražene tuberkulozom. Ubrzo je ušla u upotrebu širom sveta, u velikom broju zemalja kao obavezan deo programa vakcinacije. Pritom ne samo što se potvrdila kao vrlo efikasna u sprečavanju teških formi oboljevanja od TBC-a, već je pokazala da ojačava i opšti imunitet, kao i da ima druge pozitivne efekte. Mnoge studije su BSG povezale sa neočekivano velikim smanjenjem sveukupne smrtnosti kod vakcinisane dece mlađe od pet godina, a ove godine je dovedena i u vezu sa nekom vrstom zaštite od težih oblika Covid-19, u zemljama u kojima se obavezno daje već decenijama.

Prva kombinovana vakcina

Pre no što je razvijena vakcina protiv difterije, dvadesetih godina prošlog veka, ova bolest je kroz istoriju bila jedno od najsmrtonosnijih zaraznih oboljenja i jedan od glavnih uzročnika smrtnosti mlađe dece. Kod odraslih je bila fatalna u pet do deset odsto slučajeva, ali je kod najmlađih beležena znatno veća stopa smrtnosti. Epidemije koje su se u doba pre vakcinacije javljale u SAD i u Evropi imale su smrtnost do 40 odsto.
Prva vakcina protiv difterije razvijena je tokom druge decenije 20. veka, na temelju rada nemačkog mikrobiologa Emila fon Beringa. Samo u Nemačkoj je od difterije godišnje umiralo više od 50.000 dece. Bering, koji je 1890. godine otkrio antitoksin, serum protiv difterije, za ovu serumsku terapiju je 1901. godine dobio prvu Nobelovu nagradu za medicinu. Već 1891. godine, Bering je zabeležio prvu uspešnu primenu seruma kod deteta obolelog od difterije, ali u narednih nekoliko godina terapija nije davala očekivane rezultate, budući da antitoksin nije primenjivan u dovoljnoj koncentraciji. Unapređivanjem ovog leka, tokom prve dve decenije 20. veka, razvijena je vakcina kojom je konačno započeta uspešna imunizacija dece. Krajem četrdesetih, široka rutinska primena vakcine dovela je do velikog pada oboljevanja od difterije.

Vakcina protiv tetanusa, akutne infekcije neurotoksinom bakterije Clostridium tetani, razvijena je 1927. godine i pripada takozvanim toksoidnim vakcinama koje sadrže inaktivisane bakterijske otrove. Prvi neaktivni tetanusni toksoid pomenute bakterije otkriven je i proizveden 1924. godine. Efikasnija, takozvana adsorbovana verzija vakcine, razvijena 1938. godine, pokazala se vrlo delotvornom u sprečavanje tetanusa tokom Drugog svetskog rata.
Veliki kašalj (pertusis) ili „hripavac“, još u srednjem veku uočen je kao bolest koja pogađa uglavnom novorođenčad i malu decu, sporadično i stariju decu i odrasle. U ranim stadijumima slična prehladi, ova veoma zarazna bakterijska infekcija kasnije ima za simptom vrlo karakterističan kašalj. Prati je i visoka smrtnost - prema statističkim podacima iz 20. veka, i do 10 odsto. Za borbu protiv hripavca dosad su dizajnirane dve vakcine, jedna 1939. a druga 1974. godine, ali ni jedna nije iskorenila bolest, a obe su bile praćene strahom od neželjenih efekata. Štaviše, ova ranije dobro kontrolisana bolest počela je da se vraća, u nekim zemljama u ciklusima na svakih dve do pet godina. O razlozima za to ima niz hipoteza, između ostalih i da vakcina ima manje efikasnu dugoročnu zaštitu, koja opada nakon pet do 10 godina.
Prva kombinovana vakcina za pedijatrijsku upotrebu, licencirana 1947. godine, sastojala se od vakcine protiv difterije i tetanusnih toksoida. Dve godine kasnije, u tu mešavinu je dodata i vakcina protiv velikog kašlja, te se od 1949. primenjuje kao DTP (diphtheria-tetanus-pertussis) formulacija, koje se koristi i danas.

Grip i polio

Istraživanje mogućnosti za razvoj vakcine protiv gripa započeto je tek 1933, punih 15 godina posle katastrofalne pandemije virusom influence tipa A (Španske groznice) iz 1918; izolovanje tako sićušnih čestica kao što su nanometarski virusi moralo je da sačeka na otkriće naprednije mikroskopske tehnologije. Po izolaciji virusa gripa (tipa A) 1933, američki virusolog i epidemiolog T. Fransis i njegov britanski kolega V. Smit uspeli su da prenesu virus na miševe, a 1935. godine Smit i F. Barnet odvojeno otkrivaju da virus gripa može da se uzgaja na membrani oplođenih kokošijih jaja. Otkriće tog postupka, koji se i danas koristi za proizvodnju većine vakcina protiv gripa, tada je istraživačima omogućilo da prouče karakteristika virusa i da kasnije razvijaju inaktivisane (mrtve) vakcine. Godine 1936. izolovana su i prva antitela na infekciju virusom gripa, a 1940. i virus gripa tipa B. U međuvremenu, T. Frensis i J. Salk, vodeći istraživači na Univerzitetu u Mičigenu, uz podršku američke vojske razvijaju prvu inaktivisanu vakcinu protiv gripa. Vojska se u istraživanje uključila nakon tragičnog iskustva sa gubitkom velikog broja vojnika tokom pandemije 1918. Dok je ova prva vakcina sadržala samo inaktivisani virus gripa A, po otkriću virusa tipa B, 1942. godine razvijena je i dvovalentna vakcina sa oba soja influenca virusa. Prve odobrene inaktivisane vakcine protiv gripa, koje je američka vojska koristila u Drugom svetskom ratu, od 1945. se koriste i u civilnoj populaciji. Prva oslabljena živa vakcina protiv gripa odobrena je 2003. godine.
Za virus poliomijelitisa, koji je harao svetom i u antičko doba, karakteristično je da napada samo ljude; može da ošteti neurone za kontrolu kretanja i da izazove delimičnu ili potpunu paralizu. U prvim decenijama 20. veka javljao se u velikim epidemijama u SAD i u Evropi. Među njegovim žrtvama bio je i američki predsednik Teodor Ruzvelt, kome je poliomijelitis dijagnostikovan 1921. godine, u 39. godini života; Ruzvelt je 1938. godine osnovao Nacionalnu fondaciju za dečiju paralizu.
Poliomijelitis je gotovo u potpunosti iskorenjen u drugoj polovini 20. veka, zahvaljujući istraživačkom radu dvojice Amerikanaca, dr Džonasa Salka i dr Alberta Sejbina. Salkova vakcina, odobrena 1955. godine, zasnovana je na mrtvom poliovirusu (inaktivisanom u formalinu), dok je Sejbinova, koja ju je zamenila 1962. godine, koristila oslabljeni soj virusa. Razvoj ovih vakcina imao je za rezultat prvu modernu masovnu vakcinaciju protiv neke bolesti.
Dr Salk je svoju IPV (inaktivisanu polio vakcinu) počeo da testira 1953. godine, i to na sebi, supruzi i trojici sinova, kao i na malom broju bivših pacijenata sa dečijom paralizom. Početni rezultati su bili obećavajući, te je 1954. započeto i prvo veliko kliničko ispitivanje vakcine, na više od milion učesnika. Bilo je to i prvo takozvano “dvostruko slepo”, placebo kontrolisano ispitivanje, koje će kasnije postati standardo u razvoju vakcina. Ali, nekoliko nedelja kasnije, počeli su da se ređaju izveštaji o oboljevanju vakcinisane dece - čak više od 250 novih slučajeva. Istraga je pokazala da je u delu farmaceutske industrije, u “Kater” laboratorijama, došlo do propusta u proizvodnji i da se, umesto “mrtvog”, u njihovim vakcinama našao živi soj poliovirusa. U to vreme, naime, država nije propisivala regulativu namenjenu proizvođačima vakcina, što se nakon “Kater incidenta” brzo promenilo.

Salkov profesionalni rival, virusolog dr. Albert Sejbin, inaktivisanu virusnu vakcinu smatrao je opasnom, i radio je na vakcini napravljenoj od aktivnog, ali oslabljenog virusa. Do 1963. godine, Sejbin je razvio oralnu vakcinu zasnovanu na živim virusima, za sve tri vrste poliovirusa. Sejbinova verzija vakcine bila je jeftinija i lakša za proizvodnju, i u SAD je ubrzo istisnula Salkovu vakcinu. Sejbin je 1972. godine svoje oslabljene sojeve virusa za izradu vakcina poklonio Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO), što je u velikoj meri povećalo dostupnost vakcine u nerazvijenim zemljama sveta, čime je Sejbinova OPV (oralna polio vakcina) presudno uticala na smanjenje broja slučajeva poliomijelitisa u svetu.
Zahvaljujući masovnoj vakcinaciji sredinom 1950-ih godina, učestalost poliomijelitisa je brzo opadala u mnogim industrijskim zemljama. Države članice Panameričke zdravstvene organizacije 1985. godine su postavile za cilj da do 1990. poliomijelitis potpuno uklone sa zapadne hemisphere, i sprovele strategiju koja je podrazumevala širenje obuhvata vakcinacijom i pojačan nadzor nad sumnjivim slučajevima, koristeći i dodatne akcije kao što su nacionalni dani imunizacije, vakcinacija od kuće do kuće, i druge. Međunarodna komisija je 1994. potvrdila da je cilj ostvaren. Po uzoru na američki kontinent, i SZO je zacrtala da do 1988. poliovirus iskoreni na čitavoj planeti. Inicijativu je sprovodila koalicija međunarodnih organizacija, uključujući SZO, Dečji fond Ujedinjenih nacija (UNICEF), CDC, Rotari International, fondaciju Bila i Melinde Gejts, kao i Gavi (Global Alliance for Vaccines and Immunisation). Do tada, dečija paraliza izazvana poliovirusom pogađala je na stotine hiljada ljudi u više od 125 zemalja. Zahvaljujući imunizaciji, do 2019. godine je taj broj sveden na samo 125 slučajeva, što je smanjenje za više od 99 odsto u odnosu na 1988. godinu. Globalna komisija za sertifikaciju iskorenjivanja poliomijelitisa proglasila je poliovirus tipa 2 iskorenjenim 2015, i poliovirus tipa 3 iskorenjenim 2019. godine.

Nove tehnologije

Šezdesetih godina prošlog veka razvijene su i vakcine protiv malih boginja (morbila), zauški i rubeole, triju takođe virusima izazvanih zaraznih bolesti. U SAD su prve dve vakcine protiv malih boginja - jedna atenuirana živa, i jedna inaktivisana - različitih proizvođača, odobrene za upotrebu 1963. godine. Četiri godine kasnije prihvaćena je i prva vakcina protiv zauški, koju je razvio čuveni američki mikrobiolog Moris Hileman, tvorac čak 40 vakcina, uključujući i osam onih koje su deo preporučenog programa vakcinacije u SAD. Nakon što je 1969. licencirana i prva (oslabljena živa) vakcina protiv rubeola, Hileman je 1971. godine
napravio kombinaciju živih atenuiranih vakcina protiv morbila, zaušaka i rubeola, u okviru jedinstvene, bezbedne i efikasne MMR vakcine.
U drugoj polovini 20. veka, istraživači shvataju da nije nužno da kao vakcinu koriste kompletan virus ili bakteriju, već da tome može da posluži i njihov deo. Pokazalo se da je sasvim dovoljno da koriste ekstrahovani protein iz patogena, koji isto tako može da “nauči” imuni sistem da prepozna i ubije virus ili bakteriju iz koje potiče. Kad je reč o virusnim oboljenjima, tom tehnologijom razvijene su vakcine protiv hepatitisa B (iz 1981. godine), herpes zostera i humanog papiloma virusa (HPV), a kod bakterijskih oboljenja, vakcine protiv difterije, tetanusa i velikog kašlja. 
Takođe, krajem osme decenije, odobrena je i prva vakcina razvijena genetskim inženjeringom, na temelju rekombinantne DNK (rDNK), koja se dobija laboratorijskom genskom rekombinacijom. Na taj način, 1989. godine nastala je druga vakcina protiv hepatitisa B.
Vakcina protiv Haemophilus influenzae tipa b (Hib), glavnog uzročnika invazivnog bakterijskog meningitisa i upale pluća kod dece, bila je prva iz nove klase proteinsko-polisaharidnih vakcina, koje povećavaju imunogenost bakterijskih polisaharida takozvanom konjugacijom na proteinski nosač. Dodatna prednost konjugovanih vakcina je njihova sposobnost da izazovu imunološko pamćenje i smanje udeo asimptomatskih nosilaca bakterija, što daje izrazit kolektivni imunitet. Pre uvođenja te takozvane konjugovane vakcine, smrtonosna bakterija je, uprkos antibiotskim terapijama, odnosila na hiljade dečjih života. Od uvođenja Hib vakcine, bakterijski meningitis iz Hiba je, prema podacima SZO, u velikim delovima Evrope, Amerike i Australije praktično nestao.

Početkom devedesetih, zabeleženi su prvi eksperimentalni dokazi da bi moglo da se dođe i do zaštitne vakcine protiv HIV-1, predominantnog virusa kod obolelih od side (AIDS). Iako nije bila razvijena humana vakcina, nadu je probudilo to što je određeni stepen zaštite kod šimpanzi dala rekombinantna vakcina zasnovana na HIV-1 gp120 antigenu, i aluminijumskoj soli kao adjuvansu. Dve decenije kasnije, 2009. godine, humana vakcina pod oznakom RV144 ušla je u treću fazu prvog kliničkog ispitivanja, koje je kod ljudi pokazalo male znakove zaštitne efikasnosti. Iako su rezultati bili vrlo skromni, oni su, posle niza neuspešnih projekata bili veliki podsticaj za dalje napore na razvoju vakcina protiv HIV-1. Ima, naime, već 40 godina od kako su američki Centri za kontrolu bolesti (CDC) registrovali prve slučajeve HIV, koja je svojim pandemijskim širenjem do sad zahvatila više od 75 miliona odraslih, adolescenata i dece, i odnela živote više od 32 miliona obolelih širom sveta. Najteže pogođene pandemijom AIDS-a su zemlje podsaharske Afrike.
Zahvaljujući tehnološkom napretku koji je omogućio da se u laboratoriji proizvedu čestice slične humanom papiloma virusu (HPV), u poslednjoj deceniji 20. veka razvijena je vakcina za sprečavanje kancera povezanih sa HPV. Glavna prepreka ranijem razvoju zaštitne HPV vakcine bila je to što ovaj virus ne može da se uzgoji u laboratoriji, pa nije bilo moguće da se razvije klasična vakcina, zasnovana na oslabljenom živom ili mrtvom virusu. Imunolog Jan Frejzer je, međutim, 1991. godine, iskoristio tada relativno novu tehnologiju ekspresije gena u ćelijskoj kulturi, za stvaranje takozvanih virusu sličnih čestica (VLPs - virus-like particles) virusa HPV16, inače najrizičnijeg među HPV virusima kad je reč o oboljevanju od kancera.
Pre dve godine, licencirana je i vakcinu protiv ebole. Reč je o rekombinantnoj vakcini rVSV-ZEBOV. Tokom opsežnog programa vakcinacije u Demokratskoj Republici Kongo, pokazano je da vakcina pruža visok nivo zaštite. Pre vakcinacije je, na žalost, na hiljade ljudi izgubilo živote u katastrofalnoj epidemiji ebole 2014. i 2015. godine.

“Brze” vakcine

Od kako se genomi lako dekodiraju, dizajnirane su i vakcine zasnovane na izdvajanju RNK ili DNK iz patogena, i ubrizgavanju u telo. Ovi delovi genetskog materijala informišu ćeliju na koji način da proizvodi protein, inače deo patogena, ali tako da u telu ne može da izazove bolest već da ga senzibilizuje i pobudi imuni odgovor. Štaviše, zahvaljujući novoj naučnoj disciplini, sintetičkoj biologiji (SinBio), naučnici mogu da preuzimaju sekvence virusa sa Interneta i da ih hemijski sintetišu u vakcinu. Takođe, sintetički geni omogućavaju dizajniranje individualizovanih vakcina protiv raka, za određene DNK sekvence tumora pacijenta.
Američki časopis „Priroda“(Nature) piše tim povodom da je pandemija gripa N1H1iz 2009. bila - bar do 2020 - najbrži globalni napor u razvoju neke vakcine, ali opet ne dovoljno brz da zaustavi pandemiju. Da bi ubrzali taj proces, američki naučnici (iz Novartis-a, Instituta J. Craig Venter, i Sinthetic Genomics) su, koristeći tehnike sintetičke biologije, osmislili način pretvaranja podataka genetske sekvence iz nekog novog virusa, u kandidata za vakcinu - za samo nekoliko dana. Umesto da koriste ubijene ili oslabljene viruse, istraživači su pažljivo dizajnirali segmente RNK, koji će “naučiti” ćelije u telu da stvore protein koji imitira deo ciljnog virusa i pripremiti imunološki sistem da napadne pravi virus, ako se ovaj pojavi kao agresor.
U martu 2013. godine, kad su se u Kini pojavila tri slučaja zaraze novim sojem ptičjeg gripa, već pomenuti tim američkih istraživača odmah je krenuo u akciju. Preuzeli su sekvence gena virusa sa Interneta i, u roku od nedelju dana, hemijski su sintetizovali gene koji kodiraju antigene vakcine i razvili potpuno sintetičku vakcinu zasnovanu na RNK. Taj kandidat za vakcinu se brzo pokazao sigurnim i imunogenim. Do kraja te godine, “Novartis” je već započeo masovnu proizvodnju vakcine, omogućavajući američkoj vladi da napravi stratešku rezervu vakcine. Srećom, taj soj gripa nije izazvao pandemiju. Ali brzi razvoj, klinička ispitivanja i zalihe efikasne sintetičke vakcine protiv ptičijeg gripa su, prema pisanju časopisa “Nature”, postavili osnovu za današnje napore da se što brže odgovori na izbijanje Covid-19, uključujući i vrlo brz razvoj zaštitnih vakcina.

Gordana Tomljenović

Kompletni tekstove sa slikama i prilozima potražite u magazinu
"PLANETA" - štampano izdanje ili u ON LINE prodaji Elektronskog izdanja
"Novinarnica"